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Texte tiré de : VetoPressBox

Synthèse : Emulsion lipidique intraveineuse : un nouvel antidote lors d’intoxication !

Trois publications récentes font le point sur les données actuelles concernant l’emploi de soluté lipidique pour la nutrition parentérale et surtout en toxicologie (*,**, ***).

Les solutions lipidiques sont utilisées en Médecine Humaine depuis plus de 40 ans principalement dans le cadre de la nutrition parentérale et depuis une vingtaine d’années comme agents solubilisant de certains médicaments (propofol ou amphotéricine B). Depuis une dizaine d’années chez l’homme (un peu moins en Médecine Vétérinaire) les émulsions lipidiques intraveineuses (ELI) présentent une indication nouvelle et importante : de s’opposer à la toxicité cardiovasculaire et neurologique de certaines substances comme les anesthésiques locaux, certains anti-arythmiques, des antagonistes calciques, des β-bloquants, des antidépresseurs tricycliques et des insecticides (ou autres substances hautement liposolubles).

Les émulsions lipidiques intraveineuses

Le principal type de lipide utilisé pour les ELI est dérivé d’huile de soja (triglycéride à chaine longue contenant de l’acide linoléique). Les ELI sont des émulsions lipidiques composées de triglycérides, d’un émulsifiant phospholipidique et de glycérine, le tout additionné d’eau. Les présentations commerciales contiennent principalement de l’huile de soja (Intralipide ou Liposyn N.D.) ou un mélange d’huile de soja et de tournesol (Liposyn N.D.), ou de (cf. tableau n°1).

La solution ELI la plus souvent utilisée (surtout lors d’intoxication) est l’Intralipide N.D. à 20%, c’est-à-dire qui contient 200 mg/ml de lipides. C’est une solution d’apparence laiteuse plus ou moins isotonique, c’est-à-dire que son osmolarité est équivalente au plasma, ce qui autorise son administration par voie veineuse périphérique. Sa densité calorique est de 2 kcal/ml. Elle est stockée à température ambiante (< 25°C) mais doit être protégée de la lumière. La plupart des données pharmacologiques en notre possession découlent de l’emploi des ELI lors de nutrition parentérale. La vitesse maximale de clearance des ELI le plus fréquemment utilisés en clinique est de 3,9 gr de lipides/kg /24h. Les émulsions lipidiques sont classiquement administrées en perfusion lente (intérêt des pompes à perfusion ou des pousse-seringues) mais lors d’intoxication on les administre aussi sous forme de bolus. Les gouttes de lipides sont assez similaires aux chylomicrons et sont dépurés par les muscles squelettiques, le tissu sous-cutané, le myocarde et les viscères splanchniques.

Les émulsions lipidiques lors de nutrition parentérale

L’utilisation des ELI chez un animal en phase critique s’est accrue depuis quelques années. Cependant leur usage en routine est souvent restreint du fait de leur cout, les besoins logistiques nécessaires (pompe à perfusions), et la crainte de complications. Lors de recours à la nutrition parentérale (NP), pour être complète celle-ci doit apporter lipides, acides aminés et glucose, les lipides apportant la solution énergiquement la plus dense. De plus la solution lipidique étant iso-osmolaire elle permet de réduire la tonicité du mélange et de permettre ainsi l’administration par voie veineuse périphérique. Si les ELI ont des effets bénéfiques, un certain nombre de questions se posent concernant leur emploi comme immunosuppression possible, effets pro-inflammatoires, effets pro-oxydants, risque accru d’hyperlipidémie, risque de contamination voir effets hémodynamiques délétères. Par exemple, une étude montre une réduction de la réponse neutrophilique phagocytaire chez le chien avec un apport d’ELI élevé (supérieur à ce qui est classiquement utilisé). Le principal type de lipides utilisé pour les ELI est l’huile de soja avec un effet potentiel sur le système inflammatoire via les Ω6. De plus le risque de contamination doit être pris en compte car c’est un milieu favorable (de par son iso-osmolarité et son pH neutre) au développement de bactéries ou de champignons (risque connu en médecine vétérinaire avec les premières formulations de propofol), d’où le conseil de ne pas administrer une ELI sur plus de 12 heures.

Du fait de la balance bénéfice – risques, certains auteurs excluent l’emploi d’ELI (surtout composée d’huile de soja seule) lors de nutrition entérale, malgré un apport énergétique insuffisant et le recours à des solutés ayant une osmolarité élevée. Il existe cependant des ELI qui sont des émulsions hydrolysés de triglycérides à chaine longe et à chaine moyenne puis re-estérifiés. Ces nouvelles ELI présentent certains avantages bénéfiques comme une © en triglycérides plus faible, une clearance plasmatique plus rapide, une synthèse protéique accrue et une meilleure balance nitrogénée. Plus récemment des ELI incluant des Ω3 sont apparues apportant des effets bénéfiques comme une amélioration de la microcirculation et de la vascularisation splanchnique lors de sepsis. Cependant leur cout les rend peu accessibles en médecine classique.

Emulsion lipidique et intoxication : une approche prometteuse

Les ELI ont été utilisées pour la première fois comme antidote en Toxicologie humaine, comme traitement des intoxications par des anesthésiques locaux, tout particulièrement la bupivacaïne (cas rares mais très graves de collapsus cardiovasculaires) à partir d’études expérimentales. Le premier cas traité selon cette méthode fut publié en 2006 chez l’homme puis en Médecine vétérinaire chez un chat (intoxication à la lidocaïne). Depuis ces publications princeps la liste de produits susceptibles d’être traités lors de surdosage par les ELI s’est accrue (cf. tableau n°). Les intoxications par absorption de médicaments humains ou d’insecticides et antiparasitaires vétérinaires représentent le groupe le plus important. De plus souvent on ne dispose pas d’antidote spécifique. Le recours aux ELI représente une voie nouvelle lors d’empoisonnement par des substances lipophiliques.

Mécanismes d’action potentiels des ELI

Le (ou les) mécanisme d’action des ELI en toxicologie n’est pas toujours définitivement accepté. Trois théories sont le plus souvent proposées :

  • La première est que l’ELI à une action sur le métabolisme cellulaire surtout au niveau des cardiomyocytes, et plus spécifiquement sur les ATPases (enzymes hydrolysant l’ATP en ADP). Cette réaction est productrice d’énergie et est inhibée par les anesthésiques locaux, c’est le mécanisme qui est donc évoqué pour renverser la toxicité de ces médicaments (bupivacaïne, lidocaïne). Ce mécanisme est aussi retenu pour expliquer l’effet bénéfique des ELI sur la dépression myocardique consécutive à une ischémie.
  • La seconde (peut-être la plus attractive) serait l’effet « éponge » des ELI, c’est-à-dire qu’elles agissent comme un récipient (ou un buvard) permettant le déplacement des toxines lipophiliques des tissus atteints (comme le tissu cardiovasculaire ou le tissu nerveux) vers le secteur extracellulaire réduisant par là sa © dans les tissus cibles et en accroissant sa © plasmatique, en bref il y a modification du volume de distribution. Comme l’ELI circule dans l’organisme, elle est métabolisée (avec la substance toxique) par les muscles squelettiques, les viscères abdominaux, et le tissu sous-cutané.
  • La troisième serait l’activation de certains canaux ioniques et / ou l’ouverture de certains récepteurs adrénergiques. Cette hypothèse expliquerait l’effet thérapeutique observé lors d’intoxication par des antagonistes calciques (vérapamil, amlodipine), des β-bloquants et certains antidépresseurs bloquant les pompes sodiques (clomipramine).

Indications en Toxicologie

Pour envisager l’utilisation d’ELI lors d’intoxication, il convient dans un premier temps de tenir compte de la situation clinique du patient et du type particulier de toxique suspecté (cf. tableau n° ), certains pensent également qu’il faut aussi tenir compte de la race chez le chien (influence du gène MDR1). Lors d’intoxication par une molécule avec une liposolubilité élevée et dont le volume de distribution est important avoir recours à une ELI serait justifié. Dans l’état actuel de nos connaissances, on réserve l’emploi d’ILE à un état clinique sérieux du patient et à contrôle insuffisant par les thérapeutiques classiques.

Lors de perfusion d’ILE pour complications cardiaques le but est d’obtenir une normalisation de rythme cardiaque, des perturbations électrocardiographiques ou une stabilité cardiovasculaire, ou lors de troubles neurologiques (coma, convulsions, myoclonies, syndrome sérotoninergique) de constater leur cessation. Mais attention lors de manifestations neurologiques l’ILE n’est pas forcément indiquée comme antidote en première intention si l’origine exacte est méconnue mais plutôt le recours au glucose, au calcium, au diazépam ou à une réhydratation classique. De même lors de signe cardiaques un traitement classique doit être instauré.

Evidence scientifique de l’utilisation des ELI en toxicologie clinique

A ce jour, le degré d’évidence (Médecine par les preuves) est assez bas car il repose sur des expérimentations, des observations cliniques (chez l’homme et chez l’animal) et des opinions « d’expert ». Aucune étude clinique contrôlée ou méta-analyse n’ont été publiées. Néanmoins chez l’homme des associations scientifiques comme la Société américaine de Cardiologie recommandent l’emploi d’ILE lors d’intoxication avec des anesthésiques locaux ou des β-bloquants.

Conclusion

Bien que le niveau d’évidence concernant les ELI en Toxicologie soit encore faible, leur utilisation lors de toxicité cardiaque ou neurologique de substances liposolubles représente une voie d’avenir. On pense plus particulièrement aux intoxications par les pyrèthres chez le chat, aux lactones macrocycliques (en particulier chez les races canines à risque). Posséder dans sa trousse d’urgence d’un flacon d’ILE peut se révéler très utile dans certaines situations pour limiter le risque d’engagement du processus vital et /ou diminuer la longueur de la prise en charge. Le recours aux mesures d’urgence et aux traitements « classiques » doit être aussi maintenu.

« l’ELI représente, potentiellement, un traitement de première intention des intoxications sévères par des substances lipophiliques connues pour leur morbidité et leur risque vital »

  • * Chan DL : Intralipid therapy : from nutrition to antidote. ACVIM Proceedings, 2012.
  • ** Kaplan A : The use of IV lipide mulsion for lipophilic drug toxicities. J Am Anim Hosp Assoc 2012 ; 48 : 221 – 227.
  • *** Gwaltney-Brant S : Use of intravenous lipid emulsions for treating certain poisoning cases in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract. March 2012;42(2):251-26i.

Tableau

Substances lipophiliques dont les effets secondaires pourraient être traités par ELI
(selon les cas recensés chez l’homme et chez nos carnivores)

  • Anesthésiques locaux : Bupivacaïne, lidocaïne
  • Antidépresseurs cycliques : amitriptyline, clomipramine
  • Baclofène * (relaxant musculaire), diazépam, fluoxétine
  • β-bloquants : propanolol, aténolol, névibolol, sotalol
  • autres anti-arythmiques : amiodarone
  • Bloqueurs canaux calciques : amlodipine, vérapamil, diltiazem, nifédipine, Itraconazole, Vinblastine, vincristine
  • IEC (énalapril, bénazépril . . . )
  • Lactones macrocycliques : Avermectine, moxidectine, milbémycine, Vinblastine, vincristine
  • Pyrèthres et dérivés, spinosad, emodepside

*Les intoxications au baclofène semblent être relativement nombreuses chez nos carnivores, un article du JAVMA d’Octobre 2012 rapportent 135 cas ( symptomatologie : ataxie, vocalisations, bradycardie, dépression respiratoire, coma ou convulsions)

Cas Clinique

Chat européen castré de 4 ans, 5kg

  • Application (par inadvertance) d’une pipette contenant des pyrèthres (à 7h00)
  • A 10 h, le propriétaire découvre son chat en convulsions,
    Consultation (10h30) : hospitalisation, bains, perfusion et injection de diazépam (I.V.)
    Persistance de tremblements et nécessité de renouveler les injections de diazépam chaque 45 minutes (le traitement contrôle difficilement les symptômes)
  • 16h30 décision de faire une perfusion d’ELI (Intralipide N.D.) : Bolus sur 1 minute, puis perfusion en 30 minutes (persistance de quelques tremblements)
  • 18H00 : le chat mange
  • 21H00 : le chat est ambulatoire, aucun autre traitement ne sera nécessaire

(on notera la faible durée de présentation des signes cliniques (environ 12 heures) pour une intoxication de ce type)

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